《两种治疗方案用于犬骨关节炎的随机对照盲法临床试验》

2026-05-13 14:08

作者：T Whittem*, L Richards, J Alexander, C Beck, C Knight, M Milne, M Rockman, R Saunders, D Tyrrell

摘要

4CYTE™ Canine（澳大利亚维多利亚州巴拉腊特 Interpath Pty Ltd 生产）含有四种活性成分：三种海洋源成分及源自侧柏（Biota orientalis）种子的提取物 Epiitalis®。卡洛芬（Carprofen）是一种非甾体抗炎药（NSAID），已获许可用于治疗犬骨关节炎，也是多款已上市兽药的活性成分。
本研究旨在比较 4CYTE Canine 与卡洛芬治疗犬自然发生骨关节炎的疗效。试验采用随机、盲法、平行分组设计，纳入 69 只 10–50 kg 的骨关节炎患犬，其中 66 只（95.7%）完成研究。4CYTE Canine 按 60 mg 活性成分 / 天给药，卡洛芬按 2–4 mg/kg/ 天给药，首日可给予最高 4 mg/kg 的负荷剂量，治疗周期为 28 天。
主要研究终点定义为第 28 天主人跛行评分（Owner Lameness Score, OL）较第 0 天的改善；次要终点包括兽医跛行评分（Veterinary Lameness Score, VL）与主人活动能力评分（Owner Mobility Score, OM）。结果显示：

  • 第 28 天，4CYTE Canine 组 29 只犬中 14 只（48.3%）出现改善，卡洛芬组 37 只犬中 13 只（35.1%）出现改善；

  • 4CYTE Canine 在第 14 天的 OM 评分与第 28 天的所有三项指标中，均被证实不劣于卡洛芬。

研究表明，4CYTE Canine 治疗骨关节炎患犬的跛行改善效果，在第 14 天至第 28 天期间持续存在，可得出4CYTE Canine 在临床疗效上不劣于卡洛芬的结论。
关键词：4CYTE™ Canine；犬；骨关节炎

引言

慢性骨关节炎是犬类常见疾病，目前尚无根治手段。其治疗核心为管理关节相关的疼痛与炎症，常用方案包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、中枢性镇痛药及具有软骨保护作用的药物。卡洛芬是一款已获许可用于犬骨关节炎治疗的非甾体抗炎药，被广泛应用于多款兽药中。
兽药 4CYTE™ Canine（澳大利亚农药与兽药管理局注册编号 APVMA 69230）含有四种成分：三种海洋源成分及 Epiitalis®。该产品为第二代营养补充剂，是商用营养补充剂配方（如 4CYTE™ Equine SEQ™，APVMA 65276；Sasha's Blend Joint Health Powder，APVMA 54231）的纯化衍生物。4CYTE Canine 配方旨在预防或治疗骨关节炎患犬的软骨损伤，并缓解关节疼痛的临床症状。
多项研究已证实 Epiitalis（以 4CYTE Equine SEQ™及 Sasha's Blend 形式）对关节软骨的抗炎与软骨保护作用，体外与体内研究均表明其可抑制白细胞介素 - 1（IL-1）诱导的前列腺素 E2（PGE2）、糖胺聚糖（GAG）及一氧化氮（NO）生成。除 NO 抑制外，上述作用在接受低剂量关节内 IL-1 注射的马中也得到验证。近期一项犬临床试验证实，Epiitalis 可有效治疗犬骨关节炎。综上，含 Epiitalis 的产品具有治疗犬骨关节炎的潜力。
本临床试验的核心目的，是比较 4CYTE Canine 与阳性对照药物卡洛芬，治疗犬自然发生骨关节炎的疗效，为产品的监管审批提供支持。

材料与方法

伦理审批与试验设计
本研究经墨尔本大学动物伦理委员会批准（审批号 #1011929），遵循《良好临床实践原则》开展。试验于 2011 年 5 月至 2012 年 8 月在墨尔本兽医医院进行，采用随机、盲法、阳性对照、平行分组、非劣效性设计。
受试犬只筛选

  • 纳入标准：年龄 > 6 个月，因跛行就诊，经体格检查、血液学 / 临床化学检查及影像学检查确诊为骨关节炎，体重范围调整为 10–50 kg（原方案为 13–50 kg，后因外部效度考虑修正）；

  • 排除标准：骨关节炎治疗前 14 天内使用过相关药物（二甲亚砜、透明质酸钠、硫酸软骨素、氨基葡萄糖等），或患有其他并发疾病。

分组与盲法
采用随机序列分组，将犬只分为 A 组（4CYTE Canine）与 B 组（卡洛芬，Rimadyl®，Zoetis Inc. 生产）。两种治疗产品被重新包装为外观一致的盲态制剂，分发人员对分组信息设盲，直至统计分析完成后揭盲。
给药方案

  • 4CYTE Canine：每日 1 次随晚餐口服，连续 28 天，剂量按体重调整（10–<13 kg：2 勺 / 天；13–20 kg：4 勺 / 天；>20–25 kg：6 勺 / 天；>25–30 kg：6 勺 / 天；>30–38 kg：8 勺 / 天；>38–50 kg：8 勺 / 天），每勺含约 0.3 g 活性成分 Epiitalis®。

  • 卡洛芬：每日 2–4 mg/kg 口服，首日可给予最高 4 mg/kg 的负荷剂量，按体重调整（10–<13 kg：首日半片，后续半片 / 天；13–20 kg：首日 1 片，后续 1 片 / 天；>20–25 kg：首日 1 片 + 半片，后续 1 片 / 天；>25–30 kg：首日 2 片，后续 1.5 片 / 天；>30–38 kg：首日 1.5 片 + 1 片，后续 1.5 片 / 天；>38–50 kg：首日 2 片 + 1 片，后续 2 片 / 天），每片含卡洛芬 50 mg。

评估指标

  1. 主要终点：第 28 天主人跛行评分（OL）较第 0 天的改善，评分采用 4 级有序量表（1 = 无 / 轻微跛行；2 = 可站立行走但明显跛行；3 = 可无辅助站立但行走严重跛行；4 = 几乎无法站立 / 行走）；

  2. 次要终点：兽医跛行评分（VL）、主人活动能力评分（OM），采用与 OL 相同的 4 级量表；

  3. 额外评估：第 14 天、28 天的血液学 / 临床化学检查，第 0 天的关节影像学检查，以及任意时间点的改善情况（Imp_Any）。

统计分析
采用 Stata 12.1 软件进行统计分析，使用 Newcombe 方法计算两独立比例差异的 90% 置信区间，采用 Hodges-Lehmann 估计量计算配对差异的中位数。非劣效性界值设定为 - 10%，若差异的 90% 置信区间下限≥-10%，则判定为非劣效。数据以描述性统计、列联表及条形图呈现。

结果

受试犬只基本情况
共招募 69 只犬只，其中 17 只为混种犬，8 只拉布拉多犬，5 只寻回犬，4 只边境牧羊犬，其余为 16 种纯种犬。66 只（95.7%）完成研究，3 只因错误入组、横纹肌肉瘤诊断或严重不良反应被排除。
主要终点（主人跛行评分 OL）

  • 第 28 天，4CYTE Canine 组 29 只犬中 14 只（48.3%）出现改善，卡洛芬组 37 只犬中 13 只（35.1%）出现改善；

  • 两组改善比例差异的 90% 置信区间为 - 6.6%，下限≥-10%，证实 4CYTE Canine 不劣于卡洛芬。

次要终点（兽医跛行评分 VL、主人活动能力评分 OM）
表格
指标时间点4CYTE Canine 组改善率卡洛芬组改善率90% 置信区间下限结论
OL第 14 天34.5%（10/29）35.1%（13/37）-19.1%非劣效
VL第 14 天34.5%（10/29）40.5%（15/37）-24.5%非劣效
VL第 28 天58.6%（17/29）40.5%（15/37）-2.2%非劣效
OM第 14 天34.5%（10/29）37.8%（14/37）-5.2%非劣效
OM第 28 天41.4%（12/29）21.6%（8/37）-1.0%非劣效
安全性评估

  • 血液学与临床化学检查无临床相关异常变化；

  • 不良事件：1 只卡洛芬组犬出现呕吐并住院治疗，1 只卡洛芬组犬出现便血，1 只 4CYTE Canine 组犬拒食（通过诱食解决），均未出现严重不良反应。

讨论

本研究因医院设施受损导致试验流程受阻，提前终止招募，但已完成的样本量仍满足非劣效性分析的效能要求。试验设计中通过角色分离、盲法与制剂重包装控制偏倚，结果解读采用有序评分量表，提高了临床相关性。
核心结论

  1. 非劣效性验证：4CYTE Canine 在第 14 天的 OM 评分与第 28 天的 OL、VL、OM 三项指标中，均被证实不劣于阳性对照药物卡洛芬；

  2. 疗效持续性：4CYTE Canine 组的跛行改善效果在第 14 天至第 28 天期间持续存在，而卡洛芬组的改善效果未呈现持续性，提示 4CYTE Canine 的作用机制可能为抗炎并逐步积累疗效，与 Epiitalis 的软骨保护作用机制一致；

  3. 临床意义：4CYTE Canine 为骨关节炎患犬提供了一种非甾体抗炎药之外的安全选择，尤其适用于需长期治疗或对 NSAIDs 不耐受的犬只。

局限性

  • 试验因外部因素提前终止，样本量未达初始设计目标；

  • 采用主观有序评分量表，可能存在评估偏倚；

  • 未设置安慰剂对照组，无法排除安慰剂效应。

未来展望
本研究为 4CYTE Canine 的监管审批提供了关键临床证据，后续可开展更大样本量的安慰剂对照试验，进一步验证其长期疗效与安全性。

致谢

感谢 Garry Anderson 先生在统计学分析中的协助，本研究由 Interpath Pty Ltd 资助。

利益冲突

所有作者声明无相关利益冲突。

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